El cannabidiol (CBD) es uno de los principales compuestos bioactivos del Cannabis sativa, es utilizado aislado o en extractos para el tratamiento de diversas patologías como el dolor y la epilepsia. Hoy en día se acepta que su eficacia se debe a un mecanismo de acción multimodal que incluye, como sitios de acción a varios tipos de canales iónicos presentes en el sistema nervioso central. Este mecanismo es aún objeto de estudio, y en este marco, un equipo de científicos de la Universidad Nacional de La Plata descubrió que el CBD inhibe el canal iónico conocido como BK sumando así un nuevo sitio de acción a los ya descriptos para esta sustancia.
En la actualidad, existen medicamentos aprobados en Estados Unidos y en Europa, que comercializan CBD prácticamente puro, y una de las indicaciones del uso medicinal del CBD es para el tratamiento de epilepsia severa que no responde a la terapia convencional, como son los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut, dos patologías epilépticas muy complejas.
Este compuesto reduce la actividad en neuronas que están hiperactivadas en estas patologías. Dentro de las particularidades que tiene el CBD es interesante recalcar que, si bien es un fitocannabinoide, tiene poca afinidad por los receptores de cannabinoides propios del organismo, por lo tanto su eficacia en la reducción de la hiperexitabilidad neuronal no puede explicarse por este mecanismo.
El trabajo científico fue desarrollado por un grupo de investigadores del Laboratorio de Canales Iónicos del Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP) dependiente de la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP, del CONICET y de la CIC PBA. Este equipo estudia la función de proteínas que pertenecen a una gran familia de proteínas denominadas canales iónicos. Su objetivo está enfocado en identificar mecanismos farmacológicos que puedan explicar por qué algunos fármacos son útiles para determinadas patologías, y también en la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos para el tratamiento de las que hoy en día no cuentan con fármacos eficaces. Dentro de los distintos tipos de canales iónicos que se estudian en el Laboratorio de Canales Iónicos del IIFP, el canal denominado BK (canal de potasio de alta conductancia) ha sido objeto de este estudio, resultando ser el CBD un excelente inhibidor del canal, ya que, actúa a concentraciones muy bajas disminuyendo la probabilidad de efectos tóxicos.
¿Qué función cumple un canal iónico y por qué son importantes como blancos terapéuticos?
El Doctor Pedro Martin Investigador del Laboratorio de Canales Iónicos del IIFP y Director del proyecto explicó: “la función principal de los canales iónicos, en una célula, es permitir el pasaje de iones (sodio, potasio, calcio, cloruro) a través de la membrana celular que separa el interior y el exterior celular. Este pasaje es esencial para regular las funciones de las células de nuestro organismo y su comunicación. A nivel neuronal, la apertura y cierre orquestada de distintos canales iónicos generan los potenciales de acción y, la frecuencia con que se disparan los mismos, determina la actividad neuronal”
Martín agregó: “en la actualidad, aproximadamente el 30% de los fármacos que están en el mercado, actúan sobre canales iónicos y ejercen su efecto terapéutico potenciando o inhibiendo su función. Por lo tanto, es importante trabajar en la búsqueda de sustancias que interactúen con canales iónicos y que puedan entonces ser potenciales herramientas novedosas en el caso del tratamiento de determinadas patologías”.
¿Cómo logra el CBD su actividad antiepiléptica a través de la inhibición de un canal de potasio?
“Conociendo que, a nivel cerebral, el CBD reduce la frecuencia de disparo de potenciales acción de las neuronas prolongando la duración de los mismos, postulamos que la inhibición del canal BK, que interviene en la repolarización del potencial de acción neuronal, podría estar involucrada en dicho efecto. Si bien sabemos que el canal BK no es el único sitio de acción que puede explicar el efecto antiepiléptico del CBD, nuestro hallazgo aumenta el conocimiento sobre el mecanismo multitarget que se postula para esta sustancia. Además, el hecho de que su efecto sobre el canal BK se produzca a concentraciones bajas lo convierte en un dato muy relevante para la terapéutica”
“Por otro lado, entender que la mejora en la calidad de vida de los pacientes epilépticos que produce el CBD involucra también la inhibición de este canal, nos hace reflexionar que el mismo puede ser pensado como un nuevo blanco terapéutico ya que no existen fármacos antiepilépticos que tengan como sitio de acción al canal BK. En este desarrollo, profundizamos en dilucidar la interacción del CBD con el canal, lo cual es esencial para buscar nuevos fármacos que actúen específicamente sobre el mismo”, detalló el investigador de la UNLP.
En resumen, la evidencia científica de los últimos años, deja en claro que el cannabis logra regular el proceso de aumento en la excitación neuronal que se observa en un paciente epiléptico actuando sobre distintos blancos terapéuticos principalmente canales iónicos, logrando así un efecto antiepiléptico muy potente en situaciones complejas como son los síndromes epilépticos refractarios. Este estudio suma evidencia en este sentido, ayudando a entender el conjunto de efectos que el CBD y los extractos de cannabis tienen en el organismo.
El descubrimiento fue publicado en la prestigiosa revista de divulgación Científica: Journal of Natural Products:
Direct Inhibition of BK Channels by Cannabidiol, One of the Principal Therapeutic Cannabinoids Derived from Cannabis sativa. Monat J, Altieri LG, Enrique N, Sedán D, Andrinolo D, Milesi V, Martín P. J Nat Prod. 2024 May 24;87(5):1368-1375. doi: 10.1021/acs.jnatprod.3c01274. Epub 2024 May 6. PMID: 38708937
El trabajo fue dirigido por el Dr. Pedro Martín y participaron las estudiantes doctorales Bioq. Juliana Monat, Lic. Lucia González Altieri y los Investigadores del CONICET Nicolás Enrique y Verónica Milesi, directora de Laboratorio de Canales Iónicos del IIFP. A su vez contó con la colaboración de los Investigadores Daniela Sedán y Darío Andrinolo del Centro de Investigaciones del Medio Ambiente de la UNLP.
